【Cell子刊】伊利诺伊大学研究团队找到了更好靶向细胞蛋白的新方法！头条

转化医学网 2023-02-20 05:39:45

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作者：Mia

导读：数以千计的蛋白质底物通过泛素蛋白酶体系统（UPS）降解。尽管UPS在细胞质和核间室中的作用已得到证实，但科学家尚不清楚它在膜间室中的蛋白质周转。

(相关资料图)

近日，伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员在Cell Reports上发表了题为“Palmitoylation and PDE6δ regulate membrane-compartment-specific substrate ubiquitylation and degradation”的研究。该研究通过观察酶在细胞内如何从一个膜室移动到另一个膜室，发现了一种更好地靶向细胞蛋白质的方法。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.111999

研究背景

该研究的主要作者，医学院生物化学和分子遗传学助理教授Shafi Kuchay表示，大多数常见药物是通过靶向位于细胞膜上的蛋白质起作用的。这些蛋白质中有许多会因为过度活跃而导致疾病。不幸的是，目前大多数可用的药物只是阻断有害蛋白质的活性，虽然它们在短期内有效，但随着时间的推移，就会产生耐药性。

研究团队想知道可以自然降解蛋白质的泛素连接酶，为什么以及如何在细胞区室中移动，并能够找到非常特定的蛋白质来降解。研究团队希望利用这一自然过程，重新利用泛素连接酶，完全去除导致疾病的有问题的蛋白质，而不仅仅是阻止它们的活性。

研究结果

研究人员观察了一种名为FBXL2的泛素连接酶，这种酶已知可以降解不同细胞膜区室中的蛋白质。他们发现，通过将脂肪分子或脂质附着或分离到FBXL2——即棕榈酰化和去棕榈酰化的过程，便可以指导FBXL2的去向。

利用动物细胞，研究人员发现如果脂质附着在特定的细胞膜室中，FBXL2会移动以降解蛋白质。在分离状态下，FBXL2会移动到其他隔间。他们还发现，为了在水细胞环境中传递脂质修饰的FBXL2到膜室，有一种名为PDE6δ的运输蛋白起了重要作用，这种蛋白可以屏蔽脂质修饰。

研究摘要图

Kuchay表示，可以设计这种脂质修饰信号，指导泛素连接酶在细胞的特定区域诱导蛋白质降解，这将有望使药物更安全、更有效。

研究意义

总之，这项发现意味着药物作用可以限制在细胞的特定区域，泛素连接酶可以更好地指向有问题的蛋白质，以破坏它们，从而提高药物疗效。研究人员认为，劫持这些连接酶在设计某些类型的癌症或神经退行性疾病的治疗方法方面具有相关性。

参考资料：